Aprovechar al máximo las pruebas de marcadores de recambio óseo

Autor:Por Matthew B. Greenblatt, MD, PhD y Kyle W. Morse, MD //Fecha:1 DE JULIO DE 2023 //Fuente:Noticias de laboratorio clínico

La osteoporosis y otros trastornos de baja masa ósea son comunes, y las fracturas osteoporóticas pueden provocar una morbilidad y mortalidad sustanciales. Sin embargo, determinar el nivel de riesgo de fractura de un paciente y monitorear la efectividad del tratamiento puede ser un desafío para los médicos. Una razón es que la osteoporosis es esencialmente clínicamente silenciosa hasta que ocurre una fractura.

Otra es que el impacto de las formas más comunes de osteoporosis en el esqueleto y la respuesta a las terapias para tratar la osteoporosis son muy lentos. Por lo tanto, un cambio en la terapia o en los factores de riesgo clínicos puede tardar meses en traducirse en cambios en los parámetros óseos medidos mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA), un método radiográfico estándar para estimar la masa ósea y el riesgo de fractura.

Esta lenta respuesta del esqueleto puede dificultar la optimización del tratamiento médico, ya que retrasa en gran medida la evaluación empírica de la respuesta al tratamiento y el cambio a otro agente si es necesario. Este problema se exacerba aún más a medida que los médicos consideran cada vez más terapias secuenciales o combinadas para el tratamiento de la osteoporosis, lo que aumenta la complejidad general de las opciones de tratamiento.

En este contexto, los marcadores de recambio óseo (BTM) pueden ayudar a los médicos a perfeccionar los tratamientos para pacientes individuales, y existe un interés sustancial en utilizar BTM para evaluar el riesgo de fractura o evaluar la respuesta a la terapia. Sin embargo, los factores preanalíticos y la utilización adecuada son clave para una prueba BTM eficaz.

Los BTM se clasifican en marcadores de resorción o marcadores anabólicos que se correlacionan con la tasa de eliminación de la matriz ósea por parte de los osteoclastos o deposición por parte de los osteoblastos. Muchos BTM son fragmentos de colágeno u otras proteínas de la matriz ósea liberados durante la síntesis o resorción de la matriz ósea. Los BTM mejor validados para la resorción ósea por parte de los osteoclastos son los telopéptidos de colágeno tipo I C-terminal y colágeno tipo I N-terminal (CTX y NTX, respectivamente) que se liberan durante la eliminación de la matriz ósea mediada por osteoclastos.

En la práctica, la CTX a menudo se analiza en suero y la NTX en orina, ya que la NTX sérica responde menos al tratamiento con fármacos que bloquean la actividad de los osteoclastos, como los bifosfonatos. Tanto CTX como NTX generalmente muestran un rendimiento similar.

Un grupo separado de marcadores, entre los que destaca el propéptido N-terminal del colágeno tipo 1 (PINP) y la ALP específica del hueso, se correlacionan con la formación ósea por parte de los osteoblastos. Los propéptidos de colágeno se cortan cuando se produce la matriz ósea y, por tanto, se correlacionan con las tasas de formación ósea. PINP está presente inicialmente como un trímero agrupado de tres propéptidos que luego se convierte en unidades monoméricas individuales en circulación.

Los ensayos clínicos pueden medir una combinación del monómero y el dímero, denominada PINP total, o simplemente la forma trimérica denominada PINP intacta. El PINP trimérico se elimina mediante absorción en el hígado, mientras que el PINP monomérico se elimina principalmente por vía renal. En pacientes con enfermedad renal, se prefiere la prueba de PINP intacto para evitar interferencias biológicas por alteración del aclaramiento renal del monómero PINP.

Aunque la fosfatasa alcalina (ALP) se produce en niveles elevados por los osteoblastos formadores de hueso y es un ensayo clínico disponible casi universalmente, la actividad total de la fosfatasa alcalina en suero refleja la actividad combinada de 4 genes (ALPI, ALPL, ALPP, ALPP2). Como resultado, la actividad de ALP producida por los osteoblastos formadores de hueso es sólo una pequeña fracción del total de ALP presente. En consecuencia, sólo las enfermedades con elevaciones verdaderamente notables en la formación ósea, como la enfermedad ósea de Paget, suelen mostrar elevaciones en los niveles totales de FA.

Para contrarrestar este problema, se han desarrollado varios métodos para medir únicamente la FA de origen óseo, siendo actualmente los inmunoensayos el método de elección. Es importante destacar que los inmunoensayos actuales de FA ósea tienen cierto grado de reactividad cruzada con formas de FA producida por el hígado y, por lo tanto, deben interpretarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática.

Sin embargo, a pesar de esta utilidad potencial de los BTM, las pruebas de marcadores de recambio óseo plantean un desafío particular para los profesionales de laboratorio. Los BTM pueden mostrar una variación analítica y biológica sustancial que a menudo enmascara su capacidad para predecir las tasas de recambio óseo. Una consideración cuidadosa de las condiciones de las pruebas preanalíticas y el contexto clínico de utilización puede minimizar estos problemas.

La masa ósea total refleja el equilibrio entre la actividad de los osteoblastos para formar hueso y la de los osteoclastos para reabsorberlo. Como resultado, ha habido un gran interés en utilizar BTM para predecir tanto la pérdida ósea como la capacidad de respuesta al tratamiento de la osteoporosis.

Sin embargo, si bien existe una asociación clara entre los niveles de BTM perimenopáusica y la pérdida ósea posterior, la correlación entre los niveles de BTM y la pérdida ósea en mujeres caucásicas de edad avanzada es modesta.

Aunque puede ser útil medir los niveles de BTM, actualmente la rentabilidad y la eficacia de la monitorización de BTM aún no se han demostrado en ensayos clínicos prospectivos aleatorizados. Por lo tanto, si bien la monitorización de BTM puede ser útil para abordar el riesgo de pérdida ósea en pacientes individuales cuando se tienen en cuenta estas advertencias, actualmente no se recomienda el uso de BTM como medida sistemática de salud pública para identificar a los pacientes en riesgo de pérdida ósea rápida.

El uso de BTM para evaluar el riesgo de fracturas debe considerarse por separado de su capacidad para predecir la pérdida ósea, ya que muchos otros factores además de la cantidad total de hueso (incluida la arquitectura ósea y las propiedades de los materiales) también contribuyen al riesgo de fracturas. Los niveles elevados de BTM de resorción parecen correlacionarse con el riesgo de fractura posterior hasta 5 años después de la medición. Sin embargo, los niveles anabólicos de BTM no parecen mostrar la misma capacidad para predecir fracturas, lo que quizás refleja que la osteoporosis posmenopáusica es a menudo un proceso impulsado por la resorción.

El riesgo asociado con niveles elevados de BTM puede verse modificado aún más por otras afecciones, y se sabe que los BTM subestiman notablemente el riesgo de fracturas en pacientes con diabetes.

La osteoporosis es un factor de riesgo conocido de fracaso de la fijación ortopédica; por lo tanto, es imperativo optimizar la calidad ósea antes de la cirugía. La evaluación preoperatoria es un momento oportuno para detectar osteopenia y osteoporosis y posteriormente realizar la intervención adecuada.

Los BTM se pueden evaluar preoperatoriamente para iniciar la terapia contra la osteoporosis si es necesario para mejorar los resultados posquirúrgicos. Los pacientes pueden ser monitoreados para mejorar la salud ósea y optimizarse antes de someterse a la cirugía. Después de la operación, la evidencia reciente sugiere que los BTM pueden ser útiles para monitorear una fusión exitosa.

En resumen, si bien los niveles de BTM pueden vincularse tanto con la pérdida ósea futura como con el riesgo de fracturas, estas asociaciones pueden no ser lo suficientemente claras o fuertes como para recomendar que todos los pacientes se realicen mediciones de BTM para predecir la pérdida ósea o el riesgo de fracturas futuras. Sin embargo, los BTM aún pueden ser muy útiles para este propósito en pacientes individuales, especialmente en pacientes con otras enfermedades secundarias que provocan pérdida ósea, como hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, deficiencia de vitamina D y ciertos cánceres de la sangre.

Curiosamente, más allá de simplemente predecir la salud ósea futura, los aumentos en los marcadores de recambio óseo se asocian con todas las causas y con la moralidad del cáncer en hombres mayores, sugieren estudios recientes. El mecanismo subyacente responsable de este vínculo no está claro y debe descubrirse antes de que esta observación pueda utilizarse en la práctica clínica.

Se puede argumentar más claramente a favor del uso de BTM para monitorear la terapia de osteoporosis que para monitorear la pérdida ósea o el riesgo de fracturas. Tanto los niveles iniciales de BTM como los niveles de BTM poco después de iniciar la terapia generalmente predicen cambios en la masa ósea.

Por ejemplo, los niveles de PINP al inicio o después del inicio de la terapia predicen las respuestas al agente anabólico óseo teriparatida. De manera similar, la supresión de los marcadores de resorción ósea observada después del tratamiento con fármacos antirresortivos como los bifosfonatos o el denosumab se correlaciona con cambios posteriores en la masa ósea. Además, los niveles de BTM se correlacionan con el grado de reducción del riesgo de fractura en respuesta a estas terapias. Por lo tanto, la evaluación de los BTM puede ayudar a la toma de decisiones clínicas en pacientes para quienes existe una preocupación particular con respecto a la respuesta al tratamiento de la osteoporosis.

Casi todos los BTM muestran una marcada variación diurna, alcanzando su punto máximo entre la medianoche y las 8 am y alcanzando un mínimo a primera hora de la tarde. Los BTM también disminuyen después de las comidas debido al efecto directo de las hormonas gastrointestinales sobre la resorción ósea.

También existe una variación estacional de los BTM, y los BTM suelen alcanzar su punto máximo a principios de los meses de invierno, especialmente en mujeres premenopáusicas. Por esta razón, se recomienda encarecidamente medir los BTM en una extracción en ayunas por la mañana. Los BTM también pueden variar con el ciclo menstrual, siendo más altos en la fase folicular media a tardía y más bajos durante la fase lútea media, lo que lleva a una preferencia por tomar muestras durante la fase folicular en mujeres premenopáusicas cuando sea posible.

Muchos marcadores de recambio óseo se eliminan por vía renal, con la notable excepción de la fosfatasa ácida 5b (TRAP5b) resistente al tartrato. Por lo tanto, no se recomiendan para pruebas en caso de insuficiencia renal. También existe la posibilidad de que la remodelación del colágeno que se produce en el contexto de enfermedades fibróticas o de remodelación tisular de otros tejidos, como la esclerosis sistémica, la insuficiencia cardíaca congestiva o la miocardiopatía dilatada, pueda afectar los niveles de BTM y enmascarar su capacidad para reflejar el metabolismo óseo.

Además de las fuentes de variación preanalítica, otros factores demográficos afectan fuertemente a los BTM.

Los BTM son generalmente altos en los niños en crecimiento, lo que refleja el crecimiento y modelado esquelético activo y continuo, que a menudo alcanza su punto máximo durante la pubertad. Los hombres de entre 20 y 30 años generalmente muestran niveles de BTM más altos que las mujeres jóvenes, probablemente debido a la mayor masa esquelética total presente en proceso de remodelación. Sin embargo, esto se revierte más adelante en la vida, ya que las mujeres posmenopáusicas experimentan un aumento en los BTM de resorción debido a la pérdida ósea continua.

Para la mayoría de los demás analitos, los laboratorios suelen construir rangos de referencia utilizando grupos de pacientes muy similares en cuanto a datos demográficos, especialmente edad y sexo. En el caso de los BTM, esto plantea un desafío particular porque muchos pacientes evaluados son mayores, con especial énfasis en las mujeres posmenopáusicas.

Sin embargo, la dinámica ósea en mujeres mayores, incluso en aquellas consideradas sanas, puede no ser conducente al mantenimiento de una masa ósea saludable y, por lo tanto, la práctica ideal habitual de comparar los resultados de los pacientes con un rango de referencia de la misma edad puede ser falsamente tranquilizadora.

Si bien los marcadores de recambio óseo están sujetos a numerosos factores preanalíticos que complican su interpretación, pueden proporcionar información útil para guiar la toma de decisiones clínicas para la evaluación de riesgos o el tratamiento de la osteoporosis u otras enfermedades de fragilidad esquelética. Si bien actualmente no existe evidencia que respalde las pruebas BTM de rutina para todas las mujeres posmenopáusicas o pacientes con osteoporosis, las BTM siguen siendo una herramienta valiosa cuando las pruebas se aplican con cuidado.

Matthew B. Greenblatt, MD, PhD, es profesor asociado de patología y medicina de laboratorio en Weill Cornell Medical College y la división de investigación del Hospital for Special Surgery. Correo electrónico: [correo electrónico protegido].

Kyle W. Morse, MD, es residente en cirugía ortopédica en el Hospital for Special Surgery de la ciudad de Nueva York. Correo electrónico: [correo electrónico protegido].